A 3000 vásárhelyi áldozatot követelő első világháború után Genersich Antal újabb osztályokkal bővítette a kórházat: 1922-ben jött létre a bőr- és nemibeteg osztály dr. Szentkirályi Zsigmond vezetésével, aki később egyetemi katedrát kapott. A kórbonctani és laboratóriumi osztály vezetője dr. Ormos Pál lett. Néhány évvel később, 1929-ben bővítések, rekonstrukciók és új épületek révén a kórház már 384 ággyal rendelkezett, melyben belgyógyászati, sebészeti, szemészeti, csecsemő és gyermekosztály, bőr- és nemibeteg osztály, fül-orr-gégészet, elmeosztály, valamint laboratórium és patológia muködött. Egy év múlva röntgen laboratórium kezdte meg muködését, melyet diagnosztikus és terápiás készülékekkel is felszereltek. 1932-re épült fel a 100 ágyas kakasszéki csont-tuberkulózis osztály, amely ebben az időben az egyedi ilyen profilú intézmény az országban.

A második világháború újabb 3000 áldozatot követelt Vásárhelyen. A háború alatt a kakasszéki szanatóriumot kifosztották, svájci segítséggel 1948-ban nyílhatott meg ismét, dr. Riskó Tibor, későbbi gerincsebész professzor vezetésével. A nélkülözések miatt egyre terjedő tbc megkövetelte, hogy tüdőosztállyá alakuljon a bőrgyógyászat egy része, melyet dr. Deutsch Béla vezetett. Az igazgatói megbízást dr. Ormos Pál kapta, aki a nehéz körülmények között is biztosította az intézmény muködését, igazgatása alatt a kórház sokat fejlődött épületekben és muszerezettségben. Az igényes szakmai munkát szolgálták az általa bevezetett „klinikopathologiai megbeszélések”, melyek a későbbi Csongrád Megyei Klinikopathologiai Konferenciák elődei voltak. Ekkor tért vissza dr. Láng Imre, aki később a Szegedi Orvostudományi Egyetem II. sz. (ideg-) Sebészeti Klinikájának legendás professzora lett. Dr. Kukán Ferenc, a szemészeti osztály főorvosa, 1951-től a szegedi Szemészeti Klinika professzora lett. Dr. Heller István gyermekgyógyász hozta létre 1947-ben a szülészetből kivált önálló gyermekosztályt. Muködése alatt a csecsemőhalálozás Hódmezővásárhelyen országosan a legalacsonyabb lett. 1967-ben korszeru ideggyógyászati osztály kezdte meg muködését dr. László Kókai István vezetésével, sajnos ez együtt járt az elmeosztály megszuntével, mely máig érzeteti hatását. Ugyancsak ebben az évben szervezte meg dr. Kassai Miklós a vérellátó osztályt. Az igazgatói székben dr. Fügi Károly, dr. Szucs Sándor, majd dr. Nemes János következett. A 60-as években megindult az egészségügyi intézmények integrációja, a progresszív betegellátási forma kialakítása. A kórházhoz került a járóbeteg ellátás, az anya-gyermekvédelem, a védőnői szolgálat, a bőr-nemibeteg és az ideggondozó.

Különleges próbatétel volt az 1970-es nagy Tisza-völgyi árvíz időszaka. Egyetlen éjszaka alatt Vásárhelyre telepítették Makó város teljes lakosságát a fenyegető árvíz elől. Kórházunk a makói kórház betegállományát és gyógyító közösségét fogadta be.

1977-1990. között dr. Kassai Miklóst bízták meg a kórház igazgatásával. Vezetői munkája eredményeként 1983. óta folyik Hódmezővásárhelyen vesepótló – haemodialysis – kezelés. Ekkor kerültek felújításra a D épület osztályai: a gyermekgyógyászati-, szemészeti-, fül-orr-gégészeti osztály és a laboratórium. 1989-ban átadták az A épület új diagnosztikus szárnyépületét, melyben radiológai osztályt, a szülészeti és sebészeti mutőket, szülőszobát és egy 6 ágyas intenzív osztályt alakítottak ki. A fertőző betegségek számának csökkenése miatt megszunt a fertőző osztály. Ez idő alatt nyerte el a Kórház a „Szent-Györgyi Albert Orvostudományi Egyetem Oktató Kórháza” címet.

A rendszerváltozás óta a legnagyobb kihívás az egyre csökkenő finanszírozási és egyre magasabb szakmai követelmények összehangolása és a Kórház muködési feltételeinek biztosítása.

1990-töl dr. Török István patológus főorvos, majd 1992-2001. között dr. Ördögh Béla fül-orr-gégész főorvos látta el a főigazgatói teendőket. Ebben az időszakban megtörtént a nemzedékváltás a főorvosi karban, több, tudományos minősítéssel rendelkező osztályvezető került a kórházba. A HBCS-alapú fekvőbeteg finanszírozás megkövetelte a korábbi dokumentációs rendszer teljes átalakítását, az on-line adatbevitelt. Ennek érdekében kiépült kórházunk informatikai rendszere, csatlakoztunk a Csongrád megyei kórházak közös informatikai rendszeréhez. A Város támogatásával évente jelentős muszerfejlesztésekre és több ütemben jelentős felújításokra, beruházásokra került sor: teljesen megújult a laboratórium és a radiológia muszerparkja. Újjáépült a patológia, új intézeti gyógyszertár és igazgatási épület készült el, megújult az A épület hotelrésze. A kakasszéki reumatológiai és rehabilitációs osztály teljes fejújításával az új évezred elvárásainak megfelelő osztály jött létre. Az információ technológia fejlődésével lépést tartó, a kor követelményeit szem előtt tartó integrált informatikai rendszer került bevezetésre 2005-ben, mindamellett hogy az Intézmény muszerparkja is nagy értéku, modern orvosi muszerekkel bővült. Felújításra került a Fül-orr gégészeti, valamint a Belgyógyászati osztály. Az új ápolási osztály kialakításának munkálatai 2006 évben kezdődtek el. Hódmezővásárhely Megyei Jogú Város Önkormányzata a rendszerváltozás óta kiemelten támogatja a kórház fejlesztését.

A 2007. évben megkezdődött egészségügyi reform, mely az Erzsébet Kórház-Rendelőintézetet is jelentős mértékben érintette. Az intézmény fennállásának legnagyobb veszteségét szenvedte el, és a 430 ágyából 2007. április 01. napja után mindösszesen 344 ágy maradt. A korábbi 315 aktív ágyból a miniszteri döntésnek köszönhetően csupán 116 aktív ágy maradt, megvalósítva ezzel a régióban példátlan 63 %-os aktív ágyszám csökkenést. A döntés következtében megszűnt a szemészeti, fül-orr-gégészeti és bőrgyógyászati osztály. Az Erzsébet Kórház-Rendelőintézet teljes struktúrája átalakult.

A megszorítások ellenére azonban, a megszűnő osztályok helyébe újabb profilú, legkorszerűbb kialakítású osztályok jöttek létre, úgy mint az ápolási osztály, egynapos sebészeti osztály és a 2008. áprilisában átadott krónikus osztály.